间质性肺疾病(ILD)是系统性硬化症(SSc)患者死亡的重要原因。目前，SSc-ILD治疗的临床实践指南主要是基于共识。因此，美国胸科学会(ATS)通过对现有证据(截至2022年10月)分析，针对SSc-ILD药物治疗的8个临床问题作出相关建议，对全身性皮质类固醇治疗在SSc-ILD患者中的应用提出1项最佳临床实践声明。该循证指南为SSc-ILD的管理提供了合理决策的基础，但并不作为临床执行标准。本文包括了该共识中涉及的疾病定义、8个临床问题及推荐意见，以及1项最佳临床实践声明。

01疾病定义

该临床实践指南将SSc-ILD分为3种疾病状态，分别是初诊SSc-ILD、稳定性SSc-ILD、进展性SSc-ILD。治疗前新诊断的SSc-ILD为初诊SSc-ILD。进展性SSc-ILD的定义：在SSc-ILD患者随访期间至少表现出以下三个标准中的两个:1)呼吸困难或咳嗽加重；2)肺功能提示疾病进展(根据血红蛋白调整后的用力肺活量(FVC)绝对下降≥5%或一氧化碳弥散能力(DLCO)绝对下降≥10%)；3)影像学提示疾病进展(胸部CT视觉评估提示ILD严重程度增加)。不符合进展性SSc-ILD标准的SSc-ILD患者被认为是稳定性SSc-ILD。

02推荐意见

问题1：SScILD患者应该用环磷酰胺(CTX)治疗吗?

推荐1：建议使用CTX治疗SSc-ILD(有条件推荐，证据质量低)。

在生活质量方面，与安慰剂组相比，CTX组患者的呼吸困难、活动障碍方面有显著改善，但CTX组和霉酚酸酯组在生活质量结局指标上的改善没有差异。虽然生活质量结局指标不是关键结果，但生活质量得到显著改善的数据有助于临床医生和患者在这种治疗方式上的权衡，同时，也需要考虑到CTX会增加发生不良事件的风险，例如白细胞、血小板降低。未来的研究还需要在对疗程、不同疾病状态以及CTX给药途径(口服、静注)等进行评估。

问题2：SSc-ILD患者应该用霉酚酸酯治疗吗?

推荐2：推荐使用霉酚酸酯治疗SSc-ILD患者(强推荐，证据质量极低)。

在疾病进展方面，与安慰剂相比，在12个月和24个月时，霉酚酸酯的平均FVC%预测值较基线有显著改善，两组相差约为5%，DLCO%预测值较基线变化的均值减少水平＞4%。在12个月、24个月时，在FVC%预测值或DLCO%预测值较基线变化方面，霉酚酸酯组和CTX组之间没有区别。相比于安慰剂组，霉酚酸酯可改善改良Rodnan 皮肤评分 (mRSS) 。在生活质量方面，霉酚酸酯可改善呼吸困难。

在不良事件方面，与安慰剂相比，接受霉酚酸酯治疗的患者贫血的风险增加了9倍，与接受CTX治疗的患者相比，霉酚酸酯组因任何原因过早停药的风险降低41%，发生白细胞减少的风险降低86%。

尽管证据质量不佳，但考虑到患者疾病进展、生活质量有显著改善且不良事件相对较少，因此委员会决定，强推荐霉酚酸酯用于SSc-ILD患者。未来的研究应评估霉酚酸酯在不同疾病状态下的应用。此外，应特别注意霉酚酸酯与霉酚酸之间的比较。

问题3：SSc-ILD患者是否应该接受利妥昔单抗(RTX)治疗?

推荐3：建议使用RTX治疗SSc-ILD患者(有条件推荐，证据质量极低)。

在疾病进展方面，meta分析显示，在24至48周时，与安慰剂相比，RTX可使FVC%预测值下降3.3%。接受RTX治疗的SSc-ILD患者在24至48周时mRSS下降幅度更大(下降7分)。在不良事件方面，第24周时，RTX组和安慰剂组的不良事件没有显著差异。综合考虑疾病进展、不良事件、证据质量等，委员会指出，有条件推荐利妥昔单抗用于SSc-ILD患者，未来需要进一步研究确定SSc-ILD病程中使用RTX的最佳时机。

问题4：SSc-ILD患者是否应该接受托珠单抗治疗?

推荐4：建议使用托珠单抗治疗SSc-ILD患者(有条件推荐，证据质量极低)。

在疾病进展方面，有研究评估了托珠单抗组和安慰剂组的FVC较基线的平均绝对值变化，发现组间差异在24周时为118ml，48周时为241ml，96周为128.7ml，提示托珠单抗可改善疾病的进展。在FVC%预测值较基线变化均值方面，在48周时，托珠单抗组较安慰剂组少6.5%，DLCO%预测值则少1.5%；至96周时，在FVC%预测值、DLCO%预测值较基线变化均值方面，两组间无显著差异。

鉴于托珠单抗显著改善疾病进展，但证据质量极低，故委员会建议，有条件推荐使用托珠单抗治疗SSc-ILD患者。未来的研究应评估托珠单抗在不同疾病状态患者中的应用，并将托珠单抗与其他SSc-ILD治疗方式(如霉酚酸酯)进行比较。

问题5：SSc-ILD患者应该用尼达尼布治疗吗?

推荐5：建议使用尼达尼布治疗SSc-ILD患者(有条件推荐，证据质量极低)。

根据SENSCIS试验的数据，尼达尼布组FVC年均下降值较安慰剂少44.5ml，FVC%预测值的下降幅度较安慰剂组少1.2%。考虑到尼达尼布可改善疾病进展，其胃肠道不良事件在停药后可得到改善，以及证据质量低等因素，委员会建议，有条件推荐使用尼达尼布治疗SSc-ILD患者。未来的研究应评估尼达尼布在不同疾病状态患者中的应用，区分尼达尼布在稳定性SSc-ILD和进展性SSc-ILD中的治疗效果。

问题6：SSc-ILD患者应该用尼达尼布联合霉酚酸酯治疗吗?

推荐6：建议使用尼达尼布联合霉酚酸酯治疗SSc-ILD患者(有条件推荐，证据质量级低)。

在疾病进展方面，与安慰剂相比，尼达尼布联合霉酚酸酯组的FVC、FVC%预测值的年下降幅度分别降低了约80ml和2.5%。同样，在联合治疗组中，FVC%预测值较基线绝对下降>5%和>10%的的风险分别比安慰剂组低50%和75%。联合治疗组和单药治疗组相比，在FVC、FVC%预测值的年下降幅度方面，两组之间没有显著差异。

故考虑到联合治疗在改善疾病进展方面的作用、胃肠道不良事件发生情况、质量证据水平，委员会决定有条件推荐尼达尼布联合霉酚酸酯治疗SSc-ILD患者。同样地，未来的研究应评估尼达尼布联合霉酚酸酯在不同疾病状态患者中的应用。

问题7：SSc-ILD患者应该用吡非尼酮治疗吗?

推荐7：吡非尼酮治疗SSc-ILD的安全性和有效性需要进一步研究。

因证据不足，弃权率超过20%，故委员会无法作出推荐。

问题8：SSc-ILD患者应该用吡非尼酮联合霉酚酸酯治疗吗?

推荐8：进一步研究吡非尼酮联合霉酚酸酯联合治疗SSc-ILD患者的安全性和有效性。

因证据不足，弃权率超过20%，故委员会无法作出推荐。

SSc-ILD患者的药物治疗建议图例(SSc-ILD指南委员会)

03最佳临床实践声明

指南委员会发现，在某些情况下，SSc患者的肾危象与全身性皮质类固醇治疗有关，特别是早期弥漫皮肤型SSc患者。如果日剂量不超过15mg泼尼松或等效剂量的其他激素，发生肾危象的可能性就会降低。因此，委员会发布了以下最佳临床实践声明：对于伴或不伴有SSc-ILD的SSc患者，必须谨慎使用全身性皮质类固醇。只要情况允许，全身性皮质类固醇日剂量不应超过15mg泼尼松或等效剂量的其他激素。

参考文献：Raghu G, Montesi SB, Silver RM, et al. Treatment of Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: Evidence-based Recommendations. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Jan 15;209(2):137-152.